7- Cholinergic antagonist ( Antimuscarinic agents )

المحاضرات اللى فاتت خلصنا مجموعة ال cholinergic agonist
و هنبدأ مع بعض شرح ال cholinergic antagonist اللى مكن نسميهم كمان
parasympatholytic أو cholinergic blockers
و احنا بنتكلم عنها هتلاقوا ان تأثيرهم عكس تأثير ال Ach 
و المجموعة دى عبارة عن 3 أنواع
أهم نوع فيهم هو النوع رقم (1 ) فى الأنواع التالية
1- Antimuscarinic agents
2- Ganglionic blockers
3- Neuromuscular blockers
هنتكلم عن أول نوع و أهمهم وهو ال
Antimuscarinic agents
و من اسمها كده نعرف انها بتقفل ال muscarinic receptors 
المواد اللى من المجموعة دى زى Atropine و  Scopalamine هنبدأ كلامنا عن ال
1- Atropine
والاتروبين بيتنافس مع ال Ach  على ال receptors

و بيشتغل  peripherally& centrally
والتأثير بتاعه بيستمر لمدة 4 ساعات ، إلا فى حالة استخدامه موضعى فى العين وقتها التأثير بتاعه بيستمر لأيام 
وأكبر تأثير للأتروبين بيكون على الجهاز التنفسي و العرق و اللعاب.
نتكلم بقى عن ال  Action بتاعه على اجهزة الجسم المختلفة
Action
أولا تأثيره على العين
بيقفل  تماما ال Cholinergic activity مما يؤدى الى الاتساع حدقة العين و كمان بيخلى العين مش تستجيب للضوء
وبيعمل حالة اسمها Cycloplegia  معناها ايه الكلمة دى ؟؟
هى حالة فيها العين مش بتقدر تركز على الأجسام القريبة منها .
-طيب بالنسبة للناس اللى عندهم  narrow angle glucoma ومحتاجين نعملهم فحص للعين ؟
فى حالة الناس دى منقدرش نستخدم الأتروبين ، ويفضل استخدام
مادة short acting  زى ال Tropicamide
أو حتى ممكن نستخدم alpha adrenergic drug زى مادة Phenylephrine
------------------
ثانيا تأثير الأتروبين على ال gastrointestinal 
بيقلل افراز اللعاب و كمان بيقلل حركة ال GIT و بالتالى بيستخدم فى علاج المغص
-----------------
ثالثا تأثيره على ال urinary system
يمكن استخدامه فى علاج حالات التبول اللا ارادى للأطفال لكن
بيفضل استخدام alpha adrenergic agent له آثار جانبية أقل
---------------
رابعا تأثير الأتروبين على ال Cardiovascular
بيعمل tachycardia يعنى بيزود ضربات القلب
-------------
خامسا تأثير الأتروبين على secretions
الأتروبين بيقلل الافرازات عموما زى العرق ، اللعاب و الدموع
____________________________________
نتكلم بقى عن استخداماته الطبية :-
1 بيستخدم موضعيا فى فحص العين
2- بيستخدم ك antidot  للــــــ cholinergic agonist اللى منهم مجموعة ال Cholinesterase inhibitors زى ال insecticid
والأتروبين كمان بيستخدم كــ antidote
 لبعض أنواع المشروم( عيش الغراب ) السام
طيب ايه سبب سمية المشروم ده
وليه بنستخدم الأتروبين تحديدا فى علاج السمية دى ؟؟
سمية المشروم بتكون نتيجة وجود cholinergic agents  داخل المشروم وبالتالى بنستخدم الأتروبين  فى علاج حالات التسمم الناتجة عن اكل المشروم .
_________________________________
طيب ايه هى  الآثار الجانبية  للأتروبين ؟
Adverse effects
احنا قولنا انه بيقلل افرازات الجسم عامة يبقى هيعمل
  جفاف الفم ، احتباس فى البول ، امساك
وبيقلل كمية  العرق و بالتالى درجة حرارة الجسم هترتفع
 وده خطر على الاطفال و كبار السنعشان كده
يفضل عدم اعطاء الأتروبين للأطفال و كبار السن.
كمان بيعمل ازدواج فى الرؤية  و ممكن يؤدى لهلوسة و احباط واكتئاب .
_______________________________
آخر حاجه هنتكلم فيها عن الأتروبين هى التسمم الناتج عن الأتروبين 
Atropine Toxicity
فى حالة التسمم من الأتروبين بندى المريض جرعة صغيرة من
ال AchE  inhibitors زى الــــ physostigmine عشان يعكس
تأثير الأتروبين .
كده خلصنا الأتروبين ونكمل باقى المجموعة المحاضرة الجاية ان شاء الله
_______________________
د. منى رجب

6- irreversible indirect acting cholinergic agonist (anticholinesterase)

 المواد الفعالة الموجودة فى المجموعة دى عبارة عن
synthetic organophosphate compounds
طيب المركبات دى بتقوم بشغلها ازاى ؟
 بتمسك فى انزيم  الAchE و مش بتسيبه ، الانزيم ده اللى قولنا عنه انه المسؤول عن تكسير ال Ach 
قبالتالى لما يحصل كده ال Ach  هيفضل حر و يفضل تأثيره شغال لفترة طويلة جدا 
والمركبات دى معظمها سام جدا و بتستخدم عسكريا كأسلحة للأعصاب
و فى مركبات زى ال parathion و ده بيستخدم كمبيد حشرى 
نقول أمثلة على المركبات اللى فى المجموعه دى 
1- Ecothiophate
* Mode of action *
احنا قولنا فى بداية الكلام انها مركبات organophosphat يعنى فيها مجموعة فوسفات
و مجموعة الفوسفات دى هى اللى بتمسك بcovalent bond فى انزيم ال AchE
و معروف  ان ال covalent bond  رابطة قوية وبالتالى الانزيم هيبقى غير نشط ومش هيقدر يقوم بوظيفته  ولا هيقدر يستعيد ال activity بتاعته مرة تانية 
* Action * 
بيتسبب فى حدوث تشنجات للمريض 
وكمان بيعمل شلل فى ال motor functions زى التنفس 
بيعمل ضيق فى حدقة العين
طيب هل  مركب ال Ecothiophate له استخدامات طبية ؟
أيوا بيستخدم طبيا كعلاج موضعى لل Open angle glucoma لأنه بيعمل miosis
لكن مش هو ال 1st line نظرا لأنه ممكن يسبب مشاكل تانية  زى ال cataract.
treatment of Ecothiophate toxicity
طيب بم ان مواد المجموعة دى سامة فلازم نعرف ازاى نتعامل مع سميتها 
نعمل ايه مع مريض مسمم بالمواد دى أولا لازم نعمل 
1-reactivation of acetylecholine Esterase
يعنى هنحاول نرجع ال activity of AchE  بمعنى اننا هنفك المركبين من بعض و بالتالى يرجع ال AchE  حر تانى ويقوم بشغله اللى هو تكسير ال Ach
طيب زى ايه المواد اللى بتعمل الموضوع ده وترجع الانزيم يشوف شغله مرة تانية ؟
زى مادة اسمها Pralidoxime
لكن الخطوة دى لوحدها مش كفايه لان فى أعراض على المريض لازم نتخلص منها
يبقى تانى خطوة هنعملها
2- نوقف الاعراض الظاهرة على المريض 
زى ايه الأعراض دى ؟
زيادة  افرازات الجسم عامة زى العرق واللعاب و غيرها من الافرازات
ضيق فى التنفس و بطئ فى ضربات القلب 
فبندى المريض Atropine  عشان نوقف الأعراض دى
 وكمان بندى Diazepam عشان نقلل من التشنجات اللى جاتله من التسمم
بالاضافة الى اننا لازم نخلى بالنا من ان يكون مجرى الهواء مقتوح
 ويكون متوفر O2 supply  وتنفس صناعى لو لزم الأمر.
يبقى ملخص ال Treatment of Echothiophate Toxicity
Pralidoxime
Atropin
Diazepamبكده نكون خلصنا ال cholinergic agonists  كلها
وان شاء الله المحاضرة الجاية هنبدأ فى ال cholinergic antagonists
دمتم فى حفظ الله
د. منى رجب

5- Indirect acting cholinergic agonist

شرحنا فى المحاضرة اللى فاتت ال direct acting cholinergic agonist
النهارده ان شاء الله هنشرح ال indirect acting
يعنى هم agonist لكن بيشتغلوا بشكل غير مباشر وبينقسموا لنوعين
reversible      and       irreversible
هنبدأ كلامنا  بالمجموعة ال reversible و المجموعة دى يا إما short acting أو intermediate acting
مبدئيا كده الانزيم المسؤول عن تكسير ال Ach الاستيل كولين اسمه Acetyl choline estrase واختصاره AchE
و بالتالى الاستيل كولين هيبقى غير نشط ومش هيدى التأثير بتاعه 
طيب لو عطلنا لانزيم ده ايه اللى هيحصل ؟ هيفضل الاستيل كولين حر وتأثيره يفضل شغال ، و هو ده الميكانيزم اللى بتشتغل بيه 
ال indirect acting cholinergic agonist
نتكلم عن أمثلة للمواد الفعالة اللى فى المجموعه دى
1- Edrophonium 
وده ينتمى لل short acting  المفعول بتاعه من دقيقتين ل 10 دقايق يعنى هيمسك ال AchE ويعطله لمدة من دقيقتين ل 10 دقايق و بعدين يسيبه تانى يشوف شغله 
و الedrophonium غالبا بيحصله Elimination  عن طريق الكلية
طيب ايه هى الاستخدامات الطبية بتاعته
therapeutic uses
بيستخدم طبيا فى
1-  تشخيص مرض ال Myathenia gravis و ده مرض autoimmune بتهاجم فيه الاجسام المضادة ال Nicotinic receptors فبتكسرها  وبيفضل عدد بسيط من ال receptors  النواقل العصبية بتمسك فيها و بالتالى بيحصل وهن فى العضلات .
2- بيستخدم بعد العمليات الجراحية لعكس تأثير ال neuromuscular blockers 
لكن استخدامه حاليا محدود لوجود بدائل أفضل منه 
__________________________
2- Physostigmine
و المادة دى تأثيره intermidiate بيستمر لفترة من ساعتين ل 4 ساعات

therapeutic uses
1- علاج ال atony bladder
2- بيستخدم فىعلاج الجلوكوما و لتقليل ضغط العين لكن يبقى البيلوكاربين هو الأكثر استخداما فى الجلوكوما
3- فى حالة الجرعات الزايدة من anticholinergic زى الأتروبين أو الجرعات الزايدة من ال tricyclic antidepressant

نتكلم عن adverse effects
ممكن يعمل تشنجات لان له CNS effects 
بيقلل ضربات القلب و بيقلل كمية الدم اللى القلب بيضخها فى كل مرة
______________________________________
3- Neostigmine
التاثير بتاعه intermediate بيستمر تأثيره من 30 دقيقة لساعتين 

therapeutic uses
1- يستخدم لتحفيز ال GIT & bladder
2- بيستخدم كantidote لل neuromuscular blockers ,ومادة ال tubocurarine ودى مادة باسطة للعضلات
3- علاج ال myathenia gravis

adverse effects
بيزود افراز اللعاب و العرق و بيعمل اسهال ، وجع فى البطن و هبوط فى الدورة الدموية
يحظر استخدامه لو فى انسداد معوى أو انسداد فى المثانة
ولا يستخدم فى للمرضى اللى بيعانوا من الinflammatory bowel disease

___________________________________________
4- Pyridostigmine & Ambonium
التأثير بتاعهم intermediate بيستمر تأثيرهم لفترة من (3-6 و 4-8 ) ساع

therapeutic uses
علاج ال myathenia gravis المزمن

adverse effects
زى الآثار الجانبية  للneostigmine 
_______________________________________________
5- Tacrine , Donepezil,Rivastigmine and Galantamine
المرضي اللى بيعانوا من الألزهيمر بيكون عندهم نقص فى ال cholinergic neurons  اللى موجودة فى ال CNS
 و المواد دى بتستخدم لمرضي الألزهيمر للتقليل من تدهور الحالة المرضيه
أول مادة استخدموها منهم كانت ال Tacrine لكن نظرا لان له hepatotoxicity  عالية وقفوا استخدامه 
وأكثر الآثار الجانبية للمواد دى هو GIT distress .تم بحمد الله ال Indirect acting cholinergic agonist

د. منى رجب 

4- cholinergic agonist

ال cholineric agonist نوعين direct & indirect هنتكلم الأول عن ال Direct

Direct acting cholinergic agonist

وهى المواد الفعالة اللى بتتشابه فى عملها مع عمل ال Acetylcholine
هنبدأ الأول بالكلام عن الأستيل كولين
1-Acetylcholine

هو الناقل العصبى الرئيسى فى البارسيمباسيتيك و له 
muscarinic & Nicotinic activity
 وبيفتقر للأهمية العلاجية لان بيتم وقف مفعوله بسرعه عن طريق ال 
Acetylcoline Estrase
اللى بيكسر الاستيل كولين بسرعه
Action 
الاسيتيل كولين له negative chronotropic avtivity
يعنى بيقلل معدل ضربات القلب وكمان بيقلل كمية الدم اللى القلب بيضخها
الاسيتيل كولين كمان بيقلل ضغط الدم لانه بيعمل Vasodilation
بيزود افراز اللعاب و العصارة المعوية و حركة الامعاء _بيضيق حدقة العين و بيزود مرات دخول الحمام.
 ------------------------------------------
2-Bethanechol
بيتميز بان له strong muscarinic activity 
وملوش Nicotinic avtivity
Action & therapeutic applications
بيزود حركة الأمعاء ، بيستخدم فى علاج"  احتباس البول بعد العمليات الجراحية "
 لكن مش بيستخدم فى علاج احتباس البول اللى بيكون بسبب انسداد فى قناة مجرى البول
 Adverse effects
بيزود من افراز العرق و اللعاب ، بيقلل ضغط الدم ، غثيان  ، الم فى البطن 
اسهال و ضيق فى التنفس وبنعكس الآثار الجانبية دى عن طريق سلفات الأتروبين.
-------------------------------------------
3-Carbachol (Carbamylcholine) 
له Nicotinic & Muscarinic action
و نظرا  لانه Nonselective
بيستخدم فقط كعلاج لتضييق حدقة العين.
-------------------------------------------
4-Pilocarpine

له  Muscarinic activity
Action & therapeutic applications
يستخدم فى أمراض العيون خاصة الجلوكوما مش كده بس ده هو الdrug of choice 
فى الحالات الطارئة لارتفاع ضغط العين لانه بيقلل ضغط العين فى خلال دقائق بسيطة وبيتسمر مفعوله من 4 ل 8 ساعات
فى مادة تانية كمان اسمها Echothiophate 
بتستخدم لتقليل ضغط العين وتأثيرها أطول لانها بتشتغل على منع الAcetylcholine estrase
Pilocarpine is secretagogue
يعنى ايه الكلمة دى ؟ يعنى هو مادة بتزود من افرا السوائل فى الجسم زى الدموع و العرق و اللعاب عشان كده البيلوكاربين بيستخدم فى علاج حالة مرضيه اسمها Xerostomia
ودى بتيجى للمرضى اللى بيتعالجوا بالاشعاع اللى بيسببلهم جفاف الفم عشان كده بيستخدموا البيلوكاربين عشان يزود افراز اللعاب
و كمان البيلوكاربين بيستخدم لعكس الآثار الجانبية للأتروبين. 

3- cholinergic receptors

بتنقسم لنوعين
1- Muscarinic 
2- Nicotinic

هنتكلم الاول عن ال Muscarenic receoptors

نوع ال receptor
G- protein coupled receptorf
بتنقسم ل5 subtypes
M1 M2 M3 M4 M4 M5
لكن M1 M2 M3 هم بس اللى functionally characterized
طيب موجودين فين بقى المستقبلات دى
1-ganglia of peripheral nervous system
2- autonomic effector organ زى القلب و المخ و الغدد
وممكن نقول تحديدا ان
M1 موجود فى ال gastric parital cells
M2 موجود فى ال smooth muscles and cardiac cells
M3 موجود فى ال exocrine glands , smooth muscles و المثانة
الادوية اللى ليها Muscarenic action بتشتغل طبعا على Muscarenic receptors لكن لو زودنا الجرعه كتير اوى هيكون ليها Nicotinic action
ونفس الشئ ينطبق على ال Muscarenic subtypes
ازاى الكلام ده ؟
يعنى مثلا ال pirenzipine دى مادة antimuscarenic بتشتغل تحديدا على M1 لو ادينا المريض ال therapeutic dose هتشتغل على M1 بس
لكن لو زودنا الجرعه اوى هتشتغل كمان على ال M2 وهتعمله block
وبالتالى هيحصل reflex tachcardia
______________________________________

نتكلم بقى شوية عن ال Nicotenic receptors
نوع ال receptors دى liganed gated ion channel وبرضه بتنقسم ل 5 subtypes
Nicotin at low concentration stimulate receptors
but at high concentration block receptors
طيب المستقبلات دى موجودة فين
1- CNS , adrenal medulla and autonomic gangelia
وبنسميهم Nn
2-Neuromuscular Junction (NMJ)
وبنسميهم Nm. - See more at: http://pharmacology-class.blogspot.com/search/label/Nervous%20system#sthash.rQXODxSz.dpuf

2-Neurotransmitters

 النواقل العصبية

هنشرح فى الأول بالانجليزى وبعد كده بالعربى 
 Chemical Signaling Between Cells
-types of chemical signaling are Neurotransmitters , local mediators and the secretion of hormones .
-All  are too hydrophilic to penetrate the lipid bilayer of target-cell plasma membranes.
A. Local mediators
-Most cells in the body secrete chemicals that act locally.
-rapidly destroyed or removed
-do not enter the blood and are not distributed throughout the body ex:- Histamine and the prostaglandins.

B. Hormones
-secreted from Specialized indocrine cells 
- enter the bloodstream where they travel throughout the body exerting effects on broadly distributed target cells in the body.

C. Neurotransmitters
-Communication between nerve cells and between nerve cells and effector organs occurs through the release of specific chemical signals, called neurotransmitters.
-Types of neurotransmitters
norepinephrine (and the closely related epinephrine), acetylcholine,
dopamine, serotonin, histamine, and GABA.

-The autonomic nerve fibers can be divided into two groups based on the chemical nature of the neurotransmitter released.
-If transmission is mediated by acetylcholine, the neuron is termed cholinergic
-if norepinephrine or epinephrine is the transmitter, the fiber is termed adrenergic (adrenaline being another name for epinephrine).
Acetylcholine mediates:
-the transmission of nerve impulses across preganglionic neuron  in both the sympathetic and parasympathetic 
-Transmission from the autonomic postganglionic nerves to the effector organs in the parasympathetic system 
and a few sympathetic system organs 
- transmission In the somatic nervous system, transmission at the neuromuscular junction (that is,
between nerve fibers and voluntary muscles) 
Norepinephrine and epinephrine mediate :
-the transmission of nerve impulses from  postganglionic neuron of sympathetic to effector organs .

Chemical Signaling Between Cells

من أنواعها النواقل العصبية والهرمونات و local mediators

ِA-local mediators

ودى بتتفرز من بعض الخلايا وبتدى تأثيرها فى مكانها وبتتكسر فى مكانها 

عشان كده مش بتوصل للدم

   

B. Hormones

 بتتفرز من خلايا معينه زى الغدد وبتوصل لمكان التأثير بتاعها عن طريق دخولها فى الدم

C. Neurotransmitters

ودى هى اللى بتوصل الاشارات بين الخلايا العصبية وبعضها وبين الخلايا العصبية والاعضاء وأمثلة عليها

norepinephrine (and the closely related epinephrine), acetylcholine,
dopamine, serotonin, histamine, and GABA.

 اسم ال nerve fiber

بيعتمد على الناقل العصبى اللى خارج من نهايته

 لو المادة اللى خارجة acetylcholine

 يبقى العصب اسمه cholenergic 

   

 لو المادة اللى خارجة  norepinephrine or epinephrine
  يبقى العصب اسمه  adrenergic
     Acetylcholine mediates:
-the transmission of nerve impulses across preganglionic neuron  in both the sympathetic and parasympathetic 
-Transmission from the autonomic postganglionic nerves to the effector organs in the parasympathetic system 
and a few sympathetic system organs 
- transmission In the somatic nervous system, transmission at the neuromuscular junction (that is,
between nerve fibers and voluntary muscles) 
Norepinephrine and epinephrine mediate :
-the transmission of nerve impulses from  postganglionic neuron of sympathetic to effector organs .

1-Nervous System

 

بينقسم لنوعين

Afferent neurons carries signals from tissues to brain

 Efferent neurons  carries signals from brain to tissues

 

there is Ganglia in sympathetic and parasympathetic  but not found in somatic

-one somatic fiber neuron is highly branched to skeletal muscles forming (a motor unit )

-Ganglia in sympathetic near CNS 

-preganglionic neuron is short

-postganglionic neuron is long and branched .

-Ganglia in parasympathetic is near the effector organ

-preganglionic neuron is long

-postganglionic neuron is short .

Sympathetic :- (Fight or Flight )

adjust responses to stressful situations (ex:- fear , exercises and hypoglycemia)

-increase    heart rate , blood pressure , blood flow to heart and skeletal muscles( while decrease it to skin & organs) , dilate pupil and bronchi

parasympathetic :-  (rest or digest )

oppose or balance action of sympathetic , maintains essential body functions(ex:- digestion and elimination) 

-it's required for life.

-----------------------------------------------------------------------------

الجهاز العصبى

الصورة اللى فوق بتوضحلنا تقسيمة الجهاز العصبى

Afferent هو اللى بيشيل الاشارة من الخلايا ويوصلها للمخ

يعنى مثلا فى دبوس شكنا يروح باعت اشارة للمخ يقولوا فى خطر 

Efferent هو اللى بيشيل الاشارات من المخ للخلايا

يعنى المخ يبعت اشارة عن طريقه يقول للخلايا اتحركى وابعدى عن الخطر

--------------------

Ganglia                            

sympathetic & parasympathetic ودى موجوده فى ال 

somatic لكن مش موجودة فى 

  ودى بتقسم العصب لجزئين 

1-  preganglionic

sympathetic ودى بتبقى قصيرة فى ال

 parasympathetic  وبتبقى طويلة  فى

2- postganglionic

 sympathetic
  بتبقى طويلة ومتفرعة (متفرعه لانه ممكن يحرك اكتر من عضو فى نفس اللحظة يعنى تجرى وتتنفس بسرعه وقلبك يدق بسرعه )

parasympathetic
بتبقى قصيرة جدا وغير متفرعه عشان احنا مش محتاجين انه يشتغل على اكتر من عضو فى لحظة واحده  يعنى الهضم الاول وبعدين الاخراج مش بيبقوا فى نفس الوقت يعنى 

     ---------------------------------

Sympathetic

وده مسؤول عن المواقف الحرجه او اللى بيبقى فيها حركة  زى التمارين مثلا

و بيزود معدل ضربات القلب وضغط الدم ومعدل سريان الدم للقلب والعضلات وبيقلله فى الاعضاء الداخلية عشان يخلى اكبر كمية دم تروح للقلب والعضلات لان الجسم محتاجها هناك فى الاماكن دى

وبيوسع حدقة العين والشعب الهوائية 

-------------------------------

 parasympathetic

وده هو اللى بيبقى فى أغلب الاحيان مسيطر على وضع الجسم
 وهو عكس السيمباستيك او بيعادله

ومهم جدا لانه مسؤؤل عن عمليات حيوية مهمة زى الهضم والاخراج وهكذا

طبعا الصور شارحه وموضحه كل حاجه ، اى استفسار يا ريت نكتبه فى التعليقات

7- pharmacodinamics

it is the effect of drug on the body 
يعنى تأثير الدواء على الجسم
طيب ازاى الدواء بيدى التأثير المطلوب ؟ 
 لازم الدواء يرتبط بمكان معين عشان يدى التأثير العلاجى بتاعه و المكان ده اسمه Receptor او مستقبلات الدواء و الغالبيه العظمى منها  بتبقى موجودة على جدار الخلية  او نادر اما بتبقى داخل الخلية .
لما الدواء بيرتبط بالمستقبل بتاعه بيكون حاجه اسمها drug-receptor complex وبعدها بيحصل signal transduction  وبعدين الدواء يدى التأثير المطلوب .

طيب نتكلم شوية عن الreceptors
هو عبارة عن جزئ موجود على او داخل الخلية وهو المكان اللى الدواء بيرتبط بيه عشان يدينا التأثير المطلوب.
بس مش كل الادوية بتدى التأثير بتاعها عن طريق الارتباط بالمستقبلات ، على سبيل المثال مضادات الحموضة بتزود ال PH  فبالتالى بتعادل الحموضة من غير مترتبط بمستقبلات.
-الانزيمات وبعض البروتينات اللى فالجسم تعتبر من انواع المستقبلات.
-الدواء بيرتبط بالمستقبل الخاص بيه عن طريق تكوين روابط كيميائية زى (electrostatic , Hydrogen bonds and van der waals forces)
ودى بتبقى غالبا روابط ضعيفة ونادر لما تتكون بينهم روابط covalent  قوية .
-Major Receptor Families  أنواع المستقبلات الرئيسية
1- ligand-gated ion channels
ودى من ضمن الreceptors  الموجودة على جدار الخلية ودى بتتحكم فى دخول وخروج الايونات ، والاستجابة هنا بتبقى سريعه جدا ( أجزاء من الثانية ) ، ومن ضمن العمليات اللى بتنظمها المستقبلات دى:-
  ( cardiac conduction , neurotransmission)
-----------------------------------------
2- G protein coupled receptors
وده موجود على جدار الخلية وهو ده النوع الغالب من المستقبلات ، والاستجابة لتأثيره بيبقى من ثوانى لدقايق
ومن ضمن العمليات اللى بتنظمها :- neurotransmission
----------------------------------------
3- enzyme-linked receptors
النوع ده برضه موجود على جدار الخلية والاستجابة  هنا بتبقى من دقايق لساعات ودى بتتحكم فى :-
النمو وال metabolism  وعمليات حيوية  اخرى.
------------------------------------
4- intracellular receptors
النوع ده بقى موجود داخل الخلية وطبعا عشان الدواء يدخله جوه لازم يكون بيدوب فى الدهون عشان يقدر يعدى من جدار الخلية الدهنى  ، الاستجابة هنا بتوصل من ساعات لأيام. 
----------------------------------
هنتكلم دلوقت عن انواع تأثير الدواء مع المستقبل الخاص بيه.
 عندنا نوعين:-
Agonist & Antagonist

-Agonist
وده مادة لما بترتبط بالمستقبل الخاص بيها بتدى نفس تأثير المادة الموجودة فى  جسمنا واللى بتمسك فى نفس المستقبل.
-Antagonist
مادة لما بترتبط بالمستقبل الخاص بيها بتدى تأثير معاكس او بتقلل تركيز ال Agonist او المادة اللى موجودة داخل جسمنا وبترتبط بنفس المستقبل.

Antagonists can be competitive or noncompetitive.
-Competitive Antagonist 
هنا ال Antagonist  بيتنافس مع ال Agonist عشان ياخد مكانه على ال recptor
ودى بتبقى عملية عكسية يعنى لو زودنا  تركيز ال Agonist  شوية هيشيل ال Antagonist  ويحل محله ويدينا التـاثير المطلوب .

noncompetitive antagonist (irreversible)-
وهنا ال Antagonist بيمسك فى الreceptor لكن مش بيسيبه حتى لو زودنا تركيز ال Agonist  بكميات كبيرة
وبالتالى ال Agonist مش هيدينا التأثير المطلوب.
     لو الدوا بتاعنا بيرتبط بأكتر من receptor  بنسميه non-selective  والنوع ده بيدى تأثيرات متعددة  
لان الدواء لما بيرتبط بمستقبل معين بيدى تأثير معين ولو ارتبط بمستقبل تانى مختلف بيدى تأثير تانى مختلف.




هنتكلم دلوقت عن حاجه اسمها
Desensitization of receptors
Repeated or continuous administration of an agonist (or an antagonist) may lead to changes in the responsiveness of the receptor
-repeated administration of a drug results in a diminished effect  وده تعريف ال tachyphylaxis
يعنى استمرار اعطاء الAgonist او ال Antagonist  بيقلل استجابة الreceptor  ليهم
وبالتالى التأثير بتاعهم هيقل.
                         


Dose Response Relationships
حجم تأثير الدواء بيعتمد على كمية او تركيز الدواء عند receptors  اللى بدورها بيتم تحديدها  بجرعة الدواء اللى داخلة الجسم  وpharmacokinetics الخاص  بالدواء.
فى الرسم البيانى  اللى جاى(اسم الرسم البيانى ده  ( graded dose response curves
 رسمنا  effect  على المحور ص مرة مع  ال dose  على المحور س.
ومرة مع ال log doseعلى المحور س وواضح ان العلاقة بينهم طردية.

Ec50 هى drug dose that shows fifty percent of maximal response
وكلما كانت ال Ec50  صغيرة كل مكان  ال drug more potent  .
وفى الرسم واضح ان drug A more potent than drug B))
ال curve  ده بنعرف منه حاجتين مهمين جدا 
1-potency
a measure of the amount of drug necessary to produce an effect of a given magnitude
2-efficacy
the ability of a drug to give a physiologic response when it interacts with a receptor. 
the maximal response (Emax) or efficacy is more important than drug potency.


                           
وهنا نهاية مقدمة الفارماكولوجى اتمنى يكون الشرح بسيط  و مفيد 

6- Metabolism & Excretion

 Metabolism
اللى هى تكسير الدواء عشان يوصل للحالة اللى بتدوب فى الماية عشان الجسم يقدر يعمله اخراج
معظم  الأدوية  بتتكسر وتتحول لحالة غير فعالة ويحصلها اخراج
وبعض الادوية بتتكسر وتتحول لحالة فعاله اللى ممكن تدى التأثير بتاعها وبعدين تتكسر تانى ويحصلها اخراج
والبعض الآخر من الادوية ممكن يكون مش فعال ( prodrug )لكن لما بيحصله Metabolism بيتحول للحالة الفعالة.
عملية الmetabolism  بتحصل فين بقى ؟
بتحصل غالبا فى الكبد بواسطة انزيمات الكبد 
والعمليه دى فيها خطوتين مهمين اوى
phase 1:-
 ودى بيحصل فيها للدواء عملية
oxidation, reduction & hydrolysis
The Phase I reactions most frequently involved in drug
metabolism are catalyzed by the cytochrome P450 system
و
Phase II :-
 This phase consists of conjugation reactions. with an endogenous substrate, such as glucuronic acid,
sulfuric acid, acetic acid, or an amino acid, results in polar, usually more water-soluble compounds that are most
often therapeutically inactive.
فى بقى شوية عوامل بتأثر على ال metabolism ايه هى بقى العوامل دى
الجمع بين دوايين فى نفس الوقت ممكن نوع منهم يكون عنده قابليه أعلى للتكسير فيمسك بقوة وبكثرة فى االانزيمات اللى بتكسر الدواء فبالتالى الدواء التانى هيتراكم وممكن يعمل مشاكل للجسم 
 الامراض زى مثلا liver cirrohsis   و heart failure   بتقلل الmetabolism
اختلاف الجينات بين البشر ، ممكن واحد يبقى الميتابوليزم عنده عالى وشخص آخر يكون الميتابوليزم عنده بطئ لاختلاف الجينات الوراثية
ضغوط الحياة ، او التدخين و ممكن نقول اسلوب الحياة
السن او العمر ، البيبيهات بيبقى انزيمات الكبد عندهم غير مكتمله وبالتالى هيأثر على الميتابوليزم وبالنسبه لكبار السن الكبد مش بيبقى فى نفس حالة كبد شاب صغير غير ان تدفق الدم بيبقى اقل وبالتالى الميتابوليزم بيبقى بطئ.

هنتكلم بقى دلوقت عن 
Excretion
و هو اخراج الدواء من الجسم وهى آخر عمليه من عمليات ال pharmacokinetics
الغالبية العظمى من الأدوية بيحصلها اخراج عن طريق الكلية اهم حاجه لازم نعرفها فعملية دى هى :-
Half-life = half the drug
وبنعرفه على انه الوقت اللى بيستغرقه الجسم عشان يخرج نص كمية الدواء وده بيتأثر بمعدل الامتصاص والتكسير و الاخراج واهمية معرفتنا لل half-life  اننا هنقدر نحدد  عدد مرات تناول الدواء
لو احنا عندنا دواء اخدناه مرة واحده بس فاليوم الجسم هيتخلص منه بالكامل تقريبا بعد 4 او 5 half-lives
ولو أخدنا الدواء اكتر من مرة على فترات زمنية متساوية  بيوصل لحالة اسمها steady state  او  steady concentration ( بعد حوالى 4 او 5 half-lives )ودى الحالة اللى بيبقى فيها معدل اخراج الدواء للجسم مساوى لمعدل تناول الدواء.
كده الحمد لله خلصنا   ال pharmacokinetics .